In Tweety! Domino draait het om snel kaartjes kwijtraken door ze aan te leggen op dezelfde afbeelding. Elke speler krijgt een aantal kaartjes en er wordt één kaartje open op tafel gelegd.
Je moet een kaartje uit je hand plaatsen door het aan te sluiten op een kaart die al op tafel ligt. Dat lukt alleen als de afbeeldingen op beide kaarten overeenkomen. Wie als eerste al zijn kaartjes kwijt is, wint het spel.