Call of Juarez: The Cartel is een actiegame die zich afspeelt in het moderne Mexico. Je vecht tegen drugsbaronnen en bendes in een grote drugsoorlog. In tegenstelling tot de vorige delen in de serie, gaat het hier niet om cowboys, maar om een moderne bendeoorlog.
Je speelt in de stad Juarez, een van de gevaarlijkste steden ter wereld. Je neemt het op tegen het Juárez kartel, een van de grootste bendes in de regio. Speel de vijftien missies van de campagne alleen of samen met twee vrienden in de coöperatieve modus.
Kies uit drie karakters, elk met hun eigen speelstijl. De actie gaat verder dan alleen schieten; je beschermt getuigen, ondervraagt gevangen bendeleden, en voert undercover-missies uit. Er zitten ook spannende auto-achtervolgingen in het spel.