In CSI: Crime Scene Investigation: Hard Evidence help je Gil Grissom, Catherine Willows en het team van CSI: Las Vegas bij het oplossen van misdaden. Je gebruikt realistische technieken en laboratoriummaterialen om forensische reconstructies te maken en plaatsen van delict te onderzoeken die uit de serie komen.
Er is een nieuw garagelaboratorium waar je grote bewijsstukken zoals auto's en boten kunt onderzoeken. Het verzamelen van bewijs is verbeterd, er zijn meer minigames in het lab en meer gebieden om te verkennen. Hoe verder je komt, hoe meer gadgets je krijgt om misdaadzaken te onderzoeken.
Je ontmoet veel personages uit de serie, met stemmen van de acteurs. Je communiceert interactief met hen om meer te weten te komen over je zaak.