In Harvest Moon: Tree of Tranquility verhuist je naar een eilandstadje dat ooit betoverd was. De mystieke Mother Tree is al jaren niet meer actief en de Harvest Goddess is verdwenen. De natuur op het eiland is in verval en de inwoners weten niet wat ze moeten doen.
Je begint met kiezen of je de jongen of het meisje speelt. Dan ga je aan de slag met het oplossen van problemen. Dit doe je door gewassen te verbouwen, vrienden te worden met dieren, voor ze te zorgen, vriendschappen op te bouwen met mensen en een familie te stichten.
Het spel zit vol met minigames voor extra plezier.