Het jaar is 1975. De wereld lijkt aan de vooravond van vrede te staan, maar onder de oppervlakte broeit er spanning. De Vietnamoorlog is bijna voorbij, en de Koude Oorlog lijkt minder dreigend. Toch bestaat er nog steeds een gevaarlijke groep strijders, die zich verhuurt aan de hoogste bieder onder leiding van Snake.
Wanneer het gerucht gaat dat deze groep nucleaire wapens bezit, worden alle alarmbellen geluid. Tegelijkertijd is Paz, een vrouwelijke spion, in handen gevallen van de Amerikanen. Chico, een jonge vrijwilliger in Snakes team, onderneemt een reddingsoperatie. Snake moet nu zowel Paz als Chico redden, maar zijn actie zorgt voor een reeks tragische gebeurtenissen.
Metal Gear Solid V: The Phantom Pain introduceert een nieuw game-ontwerp en een grote keuze aan navigatiemiddelen. Het verhaal focust op de tragische en duistere zijde van oorlog, met nieuwe personages die je tegenkomt.