Max Payne 3 speelt zich af twaalf jaar na het vorige deel. Je speelt als Max, een ex-politieagent die van baan wisselt om rond te komen. Wanneer hij een baan krijgt als persoonlijke beveiliging van een rijke familie in Sao Paulo, blijft hij achtervolgd worden door problemen.
Al snel belandt hij in de Braziliaanse onderwereld, waar drugshandel, kidnapping en straatgeweld aan de orde van de dag zijn.