In Medal of Honor Vanguard sluit je je aan bij de 82e Airborne Division als korporaal Frank Keegan. Je vecht je door grote WOII-veldslagen, van Operation Huskey aan de Siciliaanse kust tot Operation Varsity in nazi-Duitsland. Je gebruikt authentieke wapens, elk met hun eigen eigenschappen.
Met de Wii-afstandsbediening richt en kijk je om je heen, vergelijkbaar met de besturing van Red Steel en Call of Duty 3. Je bent de drijvende kracht achter de bevrijding van Europa.