In Metal Gear Solid V: The Phantom Pain speel je in 1975. De Koude Oorlog is bijna voorbij, maar er zijn nog steeds spanningen. Een groep strijders, onder leiding van ‘Snake’, vecht voor de hoogste bieder. Ze worden steeds machtiger en geruchten gaan dat ze nucleaire wapens hebben.
Een vrouwelijke spion, ‘Paz’, wordt gevangengenomen door de Amerikanen. Chico, een jong lid van Snakes groep, probeert haar te redden. Snake moet beiden redden, maar dit loopt uit op een reeks tragische gebeurtenissen.
Het spel introduceert een nieuw gameplay-ontwerp en veel navigatiemiddelen. Je ontmoet nieuwe personages en het verhaal focust op de duistere kant van oorlog.