Metroid: Other M brengt je in een nieuw avontuur met Samus. Je speelt in zowel derde- als eerstepersoonsperspectief, afhankelijk van hoe je de Wii-afstandsbediening houdt. In derde persoon verkent en vecht je, terwijl je in eerste persoon schakelt door de bediening op het scherm te richten.
Samus heeft nieuwe aanvalstechnieken, zoals mêléeaanvallen, Counter-aanvallen en Lethal Strikes. Ze kan ook ontwijken met Sensemoves en haar levenskracht herstellen met Concentration. Een nieuw wapen, de Diffusion Beam, laat Charge Beams uiteenvallen om meerdere vijanden te raken.
Het spel speelt zich af in een enorme ruimteschip van de Galactic Federation, met diverse omgevingen zoals de Biosphere, Cryosphere en Pyrosphere. Elke locatie heeft unieke flora, fauna en vijanden. De Biosphere is een warme jungle, de Cryosphere een koude sneeuwomgeving en de Pyrosphere een hete vulkanische zone.
Tijdens het verkennen ontdek je meer over Samus' achtergrond en motivatie. Het verhaal begint direct na de gebeurtenissen in 'Super Metroid' en wordt verteld met Engelstalig stemacteerwerk en tussenfilmpjes. De soepele overgangen tussen filmpjes en gameplay maken het een filmische ervaring.