In Okami HD speel je als Amaterasu, de Japanse zonnegodin die de gedaante van een witte wolf aanneemt. Je gaat op avontuur om de demon Orochi te verslaan, die het land Nippon in een woestijn heeft veranderd. Gebruik magische vaardigheden en Celestial Brush-technieken om het land te herstellen en een cast van personages te helpen.
Kies tussen een moderne breedbeeldversie of de oorspronkelijke 4:3-verhouding. De interactieve laadschermen uit het originele spel zijn ook aanwezig, waarmee je bonusdemonstekens kunt verdienen voor voorwerpen in het spel.