Pro Evolution Soccer 6 is een voetbalspel dat zich onderscheidt door zijn realistische gameplay en verbeterde kunstmatige intelligentie. Spelers lopen nu actief de ruimte in, zelfs als de bal niet in de buurt is, en geven aan waar ze de bal willen hebben om de aanval voort te zetten.
De fysieke aspecten van het spel zijn ook verbeterd. Aanvallende spelers kunnen verdedigers misleiden tijdens het aannemen van de bal, terwijl verdedigers leren om niet te dicht op te gaan staan om te voorkomen dat ze worden gepasseerd.