Amerika, 1899. De wet is op zoek naar de laatste outlaw-bendes. Wie niet overgeeft, wordt genadeloos neergeschoten.
Arthur Morgan en de Van der Linde-bende vluchten na een mislukte overval in Blackwater. Met federale agenten en premiejagers op hun hielen trekken ze door het ruige Amerika, een spoor van overvallen en vuurgevechten achterlatend. Door interne ruzies dreigt de bende uit elkaar te vallen, waardoor Arthur een keuze moet maken: zijn idealen of de bende die hij alles te danken heeft.
Red Dead Redemption 2 is een episch verhaal over het einde van het Wilde Westen, gemaakt door de creatieven achter Grand Theft Auto V en Red Dead Redemption.