Resident Evil 4 is een spel waar je als geheim agent Leon Kennedy op zoek bent naar de dochter van de president. Het spel speelt zich af in een wereld vol religieuze bewegingen met snode plannen tegen de wereldvrede. De sfeer is beklemmend en gruwelijk, zelfs zonder zombies. Je speelt in een volledig 3D-wereld, met quick-time acties en diverse wapens om te kopen bij een vreemde koopman. Denk aan een rocket-launcher, Uzi, sluipschuttersgeweer en meer. Met deze wapens kun je allerlei aanvalstactieken toepassen. Zo kun je bijvoorbeeld bijlen en hooivorken die tegenstanders naar je gooien uit de lucht schieten. De besturing is aangepast voor de Wii, waarbij je richtet door te mikken op het scherm met de Wii-afstandsbediening. Deze versie bevat vijf nieuwe hoofdstukken die je speelt met agent Ada Wong, wat meer duidelijkheid geeft over de verhaallijn.