Je speelt als Chris Redfield, die jaren na de gebeurtenissen in Raccoon City wereldwijd bio-organische wapens bestrijdt. Je wordt naar Afrika gestuurd om te onderzoeken hoe een wapen mensen transformeert in agressieve monsters. Je werkt samen met Sheva Alomar, een lokale agent, om de waarheid achter deze gebeurtenissen te ontdekken.
Voor het eerst in de serie kun je in een co-op modus spelen, waarin je met twee spelers samen de angsten doorstaat en de terreur probeert te overleven.