Resident Evil 6 HD combineert actie en survival horror in een wereldwijde horror-ervaring. Je speelt als Leon S. Kennedy, Chris Redfield, Ada Wong en nieuwe personages, waaronder Jake Muller, om het gevaarlijke C-virus te bestrijden. Het verhaal speelt zich af in Noord-Amerika, Oost-Europa en China.
Het spel bestaat uit vier verhaallijnen die elk hun eigen personages en gameplay-stijl hebben. Je kunt solo of samen met een vriend spelen, zowel offline als online. De horror is niet beperkt tot één locatie, maar speelt zich af op verschillende plekken ter wereld.
Nieuwe uitdagingen wachten op je, zoals snellere zombies die wapens kunnen gebruiken en J’avo vijanden die muteren. De Chrysalide-vijanden kunnen zelfs een volledige metamorfose ondergaan. In de Agent Hunt Modus vecht je vanuit het perspectief van de vijand.