Terminator: Resistance is een first-person shooter die zich afspeelt in het post-apocalyptische Los Angeles, bijna 30 jaar na de dag des oordeels. Je speelt als Jacob Rivers, een soldaat in het verzet onder leiding van John Connor. Als gewone soldaat ontdekt je dat je het doelwit bent van de nieuwste dreiging van Skynet.
Ervaar de gebeurtenissen voorafgaand aan de beslissende strijd om het lot van de mensheid. Kies of je een directe aanpak kiest of sluip door de omgeving. De wereld is niet vergevingsgezind, dus je moet zelf middelen vinden om te overleven.
Bescherm een groep overlevenden, elk met hun eigen motivaties en achtergrondverhalen. Je acties beïnvloeden hun overlevingskansen en veranderen het einde van het verhaal. Vecht tegen iconische vijanden uit de films, zoals de T-800, en tegen nieuwe vijanden in het Terminator-universum.