The Last of Us Remastered is een epische reis door een post-apocalyptische Verenigde Staten. Twintig jaar geleden werd de bevolking bijna volledig uitgeroeid door een dodelijke schimmelpandemie. De natuur neemt de verlaten steden terug in bezit, terwijl de overlevenden strijden om voedsel, wapens en andere benodigdheden.
Joel, een ervaren wapensmokkelaar, wordt belast met het veilig brengen van de 14-jarige Ellie van Hunter City naar een andere quarantainezone. Wat begint als een eenvoudige opdracht, groeit uit tot een diepgaande reis door het land.