Totally Spies 3 gaat over drie vriendinnen die in Beverly Hills wonen. Ze ontdekken een spionage netwerk onder hun huis en worden ingehuurd door de geheime dienst WHOOP. Met hun speciale krachten moeten ze een missie volbrengen, terwijl ze ook nog op tijd moeten zijn voor het schoolfeest.
Je speelt met je favoriete personages uit de tv-serie. Elke spion heeft meer dan 20 outfits om uit te kiezen. Gebruik hun unieke talenten en zorg voor een goede vermomming om niet gepakt te worden.