Vanquish speelt zich af in een nabije toekomst waar Rusland en de Verenigde Staten strijden om de laatste energiebronnen. De VS hebben een ruimtestation gebouwd om zonne-energie te gebruiken, maar de Russen veroveren het en gebruiken de energie om San Francisco aan te vallen. De Amerikanen sturen hun strijdkrachten om het station te heroveren voordat New York het volgende doel wordt.
Je speelt als Sam, een geheimagent met een futuristisch ruimtepak. Sam is een behendige vechter met een groot wapenarsenaal en beheerst Oosterse gevechtskunsten om robotvijanden te verslaan. Het spel biedt snelle, soepele en opwindende actie in enorme, open omgevingen van het ruimtestation en de futuristische stad.