In Warhammer 40.000: Space Marine speel je als een Space Marine, een genetisch verbeterde supersoldaat met bovenmenselijke krachten. Je vecht met zware wapens en een kettingzaagzwaard tegen de Orks, een buitenaardse ras van brute krijgers die het sterrenstelsel willen vernietigen.
Het spel staat bekend om zijn 'intieme bruutheid', met honderden finishing moves en een Overkill-meter voor extra geweld. Je kunt elk gevecht winnen en tegenstanders met je blote vuisten verpletteren.
Daarnaast biedt het spel uitgebreide multiplayer mogelijkheden. Je kunt het verhaal in de coöperatieve modus met een vriend doorlopen of online tegen andere gamers vechten.