In Yakuza 6 ontdekt je hoe ver mensen gaan voor hun familie of andere verbintenissen. Kiryu, nu ouder en gehard, gaat op onderzoek naar schimmige gebeurtenissen rondom zijn surrogaatdochter Haruka. Na drie jaar in de gevangenis ontdekt hij dat ze is aangereden en in coma ligt, met een zoontje dat hij nu voor moet zorgen.
Met de baby in zijn armen reist Kiryu naar de havenstad Onomichi in Hiroshima om de waarheid te achterhalen. Yakuza 6 biedt een keihard misdaadverhaal, explosieve gevechten en prachtige omgevingen, van het realistische Onomichi tot de nieuwste versie van Kamurocho.