Duik in een bloederig Japan uit het Edo-tijdperk en vecht je een weg door mysterieuze, met bloed doordrenkte slagvelden in Onimusha: Way of the Sword. De hoofdpersoon is een jonge, temperamentvolle samoerai genaamd Miyamoto Musashi, die naar Kyoto is gekomen om zijn zwaardkunsten te bewijzen. Maar zijn pad neemt een duistere wending wanneer hij op Genma stuit – gruwelijke monsters uit de onderwereld die de stad terroriseren.
Musashi gebruikt de Oni Gauntlet, een mystiek artefact dat hem bovennatuurlijke krachten geeft, zoals het absorberen van Genma-zielen om zijn eigen kracht te vergroten. Elke confrontatie is een bloederig gevecht tot de dood, waarbij hij zich een weg baant door verwoeste tempels en angstaanjagende omgevingen, zoals de beroemde Kiyomizu-dera. De game combineert intense actie met een duister fantasy-verhaal, waarin Musashi op zoek is naar zijn eigen reden om te blijven vechten.