In Xenoblade Chronicles 2 begin je aan een epische reis over een eindeloze wolkenoceaan, waar de laatste overblijfselen van de mensheid voortleven op de ruggen van gigantische wezens genaamd Titans. Je neemt de rol aan van Rex, een jonge avonturier die in contact komt met Pyra, een zogeheten Blade die hem toegang geeft tot immense kracht.
Samen zoeken ze hun weg naar Elysium, een legendarisch paradijs waar de mensheid ooit een nieuw thuis zou kunnen vinden. De Titans zelf zijn reusachtige, levende werelden die elk hun eigen beschaving, cultuur en uitdagingen herbergen. Elke Titan biedt unieke landschappen, van besneeuwde bergen tot tropische eilanden, en herbergt vaak verborgen geheimen.
Naast Pyra kun je vriendschappen sluiten met andere Blades, elk met hun eigen vaardigheden en persoonlijkheden. Deze Blades ondersteunen hun Drivers in gevechten. Het gevechtssysteem combineert actie met strategie en bouwt voort op de succesvolle formule van eerdere delen in de serie, zoals Xenoblade Chronicles en Xenoblade Chronicles X.