Bionic Commando is een actiespel dat zich afspeelt 10 jaar na de gebeurtenissen van het origineel. Je speelt als Nathan Spencer, een agent die ten onrechte ter dood is veroordeeld. Hij is de enige overlevende van een terroristische aanslag en krijgt een deal aangeboden: als hij de terroristen verslaat, wordt zijn naam hersteld.
Met een bionische arm moet Spencer zich een weg banen door een verwoeste stad vol robotachtige wezens. Het spel combineert actie, puzzels en platformelementen voor een uitdagende ervaring.