Call of Juarez is een actieavonturenspel dat zich afspeelt in het Wilde Westen. Je speelt als twee verschillende personages: Billy, een voortvluchtige beschuldigd van moord, en Ray, de man die hem achtervolgt. Billy is 19 jaar oud en moet sluipend en met pijl en boog zijn vijanden verslaan. Ray is een scherpschutter die zijn tegenstanders met kogels bestrijdt.
Het spel biedt ook een multiplayer-mogelijkheid, waarbij je tegen andere spelers kunt spelen of samen met een vriend in de coöperatieve modus.