Call of Juarez: The Cartel is een actiegame die zich afspeelt in het hedendaagse Mexico. In deze game vecht je tegen drugsbaronnen tijdens een grote bendeoorlog in de stad Juarez, een van de gevaarlijkste steden ter wereld. In tegenstelling tot de vorige delen in de serie, gaat het hier niet om cowboys, maar om het moderne Wilde Westen.
Je kunt de vijftien missies van de campagne alleen of samen met twee vrienden spelen in de coöperatieve modus voor drie spelers. Kies uit drie karakters, elk met hun eigen speelstijl. Naast schieten omvat het spel ook taken zoals het beschermen van getuigen, het ondervragen van gevangen bendeleden, undercover-missies en spannende auto-achtervolgingen.