In CSI: Deadly Intent werk je samen met het Crime Scene Investigation-team om misdaden op te lossen. De game bevat de cast van het negende seizoen van de televisieserie, inclusief Dr. Ray Langston, gespeeld door Lawrence Fishburne.
Je speelt als lid van het Las Vegas CSI-team. Je moet niet alleen je eigen onderzoek doen, maar ook je collega's helpen. Door teamwork ontdek je geheime bewijsstukken die je kunt analyseren met DNA-analyse en andere technieken om de dader te vinden.