In Toy Story 3: The Video Game volgen je Woody en Buzz, samen met Hamm, Rex en Mr. Potato Head, op een avontuur. Ze worden door Andy naar een kinderdagverblijf gebracht en moeten ontsnappen uit de klauwen van de peuterkinderen.
In de Story Modus speel je de beste gedeeltes van de film. Naast het verhaal kun je ook in de Toy Box spelen. Dit is een virtuele speelkamer waar je vrij kunt spelen. Je verdient plastic geld door missies te voltooien, waarmee je nieuw speelgoed kunt kopen.