Vijf jaar geleden ontsnapte Carl Johnson uit Los Santos, San Andreas; een stad die onder de gangs, drugs en corruptie gebukt gaat. Nu moet hij terugkeren omdat zijn moeder is vermoord en zijn familie uit elkaar valt. In Grand Theft Auto: San Andreas probeer je controle te krijgen over de straten van San Andreas om je familie een beter leven te geven.
Werk je omhoog in de criminele wereld van San Andreas. Gebruik een scala aan wapens, waaronder Uzi's, rakettenwerpers, granaten en honkbalknuppels. Let wel op de corrupte politie die je bij overtredingen dicht op de hielen zit. Maak je het heel bont, dan wordt zelfs het leger ingeschakeld om je te stoppen.
Je hoeft San Andreas niet te voet te verkennen. Je kunt op elk moment een van de vele auto's stelen en er zijn ook boten, motoren en treinen beschikbaar. De stad heeft een dag- en nachtcyclus en veranderende weersomstandigheden.
Er zijn verschillende radiostations met jaren negentig muziek, hilarische reclames en praatprogramma's. Stap in de rapscene van de jaren negentig en geniet van het spel.