Tom Clancy's Rainbow Six Vegas 2 speelt zich af naast het eerste deel. Je speelt Bishop, een topbevelhebber van Rainbow die samenwerkt met Logan Keller. Jij en je team moeten de terroristen van Alvarez Cabrero verslaan om de strijd te beëindigen.
Het spel gebruikt het OPA-systeem (Observe, Plan, Assault), een tactiek die echte antiterreurteams over de hele wereld gebruiken. De AI van zowel je team als de vijand is verbeterd voor een realistischer gevecht. Terroristenleiders dienen als respawnpunten, dus je moet ze eerst uitschakelen om de vijand te stoppen.
De moeilijkheidsgraad past zich automatisch aan aan je spelniveau. Je kunt verschillende achievements vrijspelen, zoals skins en wapens, zowel in de singleplayer als in de multiplayer. Er is ook coöpgameplay, waaronder een jump-in-jump-out modus, coöp terrorist hunt en coöp story mode. Je kunt de Xbox 360 camera gebruiken om je gezicht in dat van je personage te plaatsen, ook in de singleplayer.