Total War: Shogun 2 - Fall of the Samurai speel je in 1863, als het tijdperk van de samoerai ten einde loopt. Je krijgt te maken met een periode van grote verandering, waarin een nieuw Japan wordt geboren onder het geluid van kanonnen en stoommachines. De moderne wereld van Europa en Amerika brengt revolutionaire nieuwe wapens naar Japan. Je kunt kiezen om deze nieuwe wereld te omarmen of te buitensluiten om de tradities te bewaren.
Tijdens deze omwenteling neemt een nieuwe keizerlijke beweging het op tegen de oude shoguns. Je kunt kiezen om de opkomende keizerlijke macht of het oude shogunaat te steunen. Je voert het land mee in de laatste strijd om de toekomst van Japan: de Boshin-oorlog.
Je kunt kiezen uit zes nieuwe speelbare clans, waaronder clans die het moderne keizerlijke Japan steunden en clans die zich aansloten bij de oude shogun. Buitenlandse grootmachten zoals Amerika, Groot-Brittannië en Frankrijk hebben nu allemaal belangen in de toekomst van Japan.
Het spel speel je op een grotere en verbeterde campagnekaart, met nieuwe eilandprovincies in het verre noorden, nieuwe ontwikkelingspaden voor gebouwen en technologie, en nieuwe functies zoals spoorwegen en zeebombardementen.