In Vampire Saga: Pandora's Box speel je als Matthew Ward en beland je direct in een griezelig avontuur. Je wordt wakker in een kist en weet niet waar de bemanning van de boot gebleven is. Zelfs Matthew heeft vreemde visioenen en voelt zich alsof iemand hem in de gaten houdt. Dat is het begin van een mysterie dat zich ontvouwt tijdens je tocht langs 11 verschillende locaties.
De puzzelgame draait om het verhaal: je zoekt verloren objecten en lost puzzels op om meer te weten te komen over wat er echt gebeurd is. Daarnaast zijn er vijf mini-games die extra uitdaging bieden. In totaal zijn er zo’n 300 objecten te vinden in het spel.