In Little Nightmares II speel je als Mono, een jongen die vastzit in een vervormde wereld. Je wordt geleid door Six, een meisje in een gele regenjas, op een reis om de geheimen van een verafgelegen toren te ontdekken en Six te redden. Het is een spannende en angstaanjagende reis vol gevaarlijke bewoners.
Je moet sluwer zijn dan de sadistische meesteres, ontsnappen aan de bloeddorstige jager en voorzichtig zijn voor andere angstaanjagende personages. De wereld is vervuld met mysterieuze en angstaanjagende locaties, zoals bossen en scholen, terwijl je dichter bij de vreselijke zendtoren komt.
Six verdwijnt langzaam uit deze wereld, en haar enige hoop is dat Mono haar naar de toren brengt. Je moet moed verzamelen, jezelf verdedigen tegen je vijanden en Six helpen het mysterie van de toren op te lossen.