In Middle-earth: Shadow of Mordor speel je als Talion, een jager wiens familie wordt vermoord door Sauron en zijn leger. Talion wordt weer tot leven gewekt door een wraakgeest en gaat op pad om wraak te nemen op zijn vijanden. Tijdens zijn reis ontdekt hij meer over de oorsprong van de Rings of Power en confronteert hij zijn aartsvijand.
Elke vijand in het spel is uniek, met eigen persoonlijkheid, sterktes en zwaktes. Het Nemesis System bepaalt de relaties en karakteristieken van je vijanden op basis van je acties en beslissingen. Dit maakt dat elke speelsessie anders is, omdat je eigen gevechten, vijanden en beloningen creëert in een dynamische wereld die je keuzes onthoudt.