Uncharted 4: A Thief's End speelt zich drie jaar na Uncharted 3: Drake's Deception af. Nathan Drake heeft besloten te stoppen als schattenjager, maar dat duurt niet lang. Zijn broer Sam, die hij dood waande, is in levensgevaar en heeft zijn hulp nodig.
Samen gaan ze op zoek naar de verloren schat van piratenkapitein Henry Avery, met als doel het legendarische piratenparadijs Libertalia te vinden in de jungle van Madagaskar. Hun zoektocht voert hen door besneeuwde bergtoppen, verre steden en dichte jungles.
In de multiplayermodus kun je met vrienden strijden in teamgevechten. Huur een van de vier 'handlangers' in die je helpt met verkenning, genezing of extra vuurkracht. Gebruik bovendien mysterieuze artefacten zoals de Cintamanisteen of de Djinn om het tij te keren.