In Yakuza 6: The Song of Life gaat Kiryu op zoek naar de waarheid achter schimmige gebeurtenissen die de mensen raken die hij het meest omgeeft. Na drie jaar in de gevangenis ontdekt hij dat zijn surrogaatdochter Haruka is verdwenen uit het weeshuis dat hij beschermt. Het spoor leidt hem naar zijn oude wijk in Kamurocho, waar hij ontdekt dat ze is aangereden en nu in coma ligt. Met de baby van Haruka in zijn armen reist hij naar de havenstad Onomichi in Hiroshima om de waarheid te achterhalen.
Het spel biedt een keihard misdaadverhaal, explosieve gevechten en prachtige omgevingen. Van het realisme van de nieuwe setting in Onomichi, een slaperig havenstadje, tot de nieuwste evolutie van Kamurocho, het grootste prostitutiegebied in Tokio.