Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutants Unleashed speelt zich maanden na de film af en gebruikt de opvallende, schilderachtige kunststijl van de film als inspiratie voor de graphics. Je neemt de rol aan van één van de Turtles en vecht in een team van vier tegen nieuwe mutantenbedreigingen in een gestileerde versie van New York.
Het spel combineert energiek, coöperatief ninja-actie met een humoristische verhaallijn. Je komt bekende personages tegen uit de franchise en ziet hoe de Turtles hun ninjatechnieken gebruiken om de stad te redden. De gameplay is gericht op samenwerking met vrienden of teamgenoten.