In High on Life neem je de rol aan van een pas afgestudeerde zonder toekomstperspectief, tot een buitenaards kartel de aarde wil overnemen om menselijke lichamen te gebruiken als nieuwe gastheren. Jij en je team van pratende geweren worden gedwongen om de dodelijkste intergalactische moordenaars te worden en de kosmos te redden van deze dreiging.
Elke teamgenoot heeft unieke vaardigheden en persoonlijkheid, en fungeert zowel als wapen als metgezel. Je verkent kleurrijke planeten, lost puzzels op en bestrijdt vijanden in een mix van actie en humor.