Scarlet Nexus speelt zich af in een verre toekomst waarin mensen extra-sensorische krachten hebben door een psionisch hormoon. Mensen met deze krachten worden psionics genoemd en ze zijn de laatste verdediging tegen de Others, mutanten die menselijke hersenen willen eten.
Jij speelt Yuito Sumeragi, een nieuwe rekruut bij de Other Suppression Force (OSF). Hij wil net zo sterk worden als de psionic die hem als kind redde. Met zijn psychokinetische krachten verkent hij de futuristische stad New Himuka en ontdekt hij de geheimen van een wereld tussen technologie en psychische krachten.