Call of Juarez: Bound in Blood is het vervolg op de western Call of Juarez. Je speelt als een van de broers McCall tijdens de Amerikaanse burgeroorlog. Je reist van Georgia naar de Aztekenruïnes in Mexico. Elke broer heeft zijn eigen vaardigheden: Ray is goed in gevechten op korte afstand, Thomas in schieten op afstand.
Je ontmoet Mexicaanse bandieten, krijgt ruzie met een Apache-leider en wordt gejaagd door een kolonel. Naast de singleplayer is er ook een multiplayer modus voor tot 12 spelers. Je kunt bijvoorbeeld 'bandits & marshals' spelen, waarbij je voor een beloning anderen moet neerschieten. Hoe meer mensen je omlegt, hoe hoger de beloning op jouw hoofd en hoe interessanter je wordt voor andere spelers.