Resident Evil 6 speelt zich af tien jaar na de eerste biologische aanval die een zombie-uitbraak tot gevolg had. Je speelt als Leon S. Kennedy en Chris Redfield, twee bekende personages uit vorige Resident Evil-games. Ze vechten in verschillende delen van de wereld tegen zombies, die na tien jaar en diverse uitbraken de hele wereld in hun greep krijgen.
Leon S. Kennedy is getuige van hoe de president van Amerika slachtoffer wordt van een bio-aanslag, terwijl Chris Redfield in China ieder moment verrast kan worden door een bio-aanval en een nieuwe zombie-uitbraak.