In Devil May Cry 4 vecht je als Nero, een nieuwe hoofdpersoon, tegen demonen, duivels en andere schurken. Je bent uitgerust met een zwaard, verschillende geweren en magie om de mensheid te redden. Nero heeft ook een Devil Hand, waarmee hij vijanden naar zich toe trekt en combos voortzet.
Naast fysieke aanvallen kun je ook magie gebruiken voor speciale aanvallen. Denk aan het omhoog rammen van vijanden of grote sprongen om ze te verslaan. Er zijn genoeg mogelijkheden om je agressie uit te leven.