In een verre toekomst is de aarde veroverd door gewelddadige aliens. Slechts vrouwen overleven, maar ze zijn gevangen en onderworpen aan de vijandige heersers. De wereld heeft een redder nodig, en er is maar één persoon groot genoeg voor die taak: Duke Nukem.
Hij keert terug met een missie: de aarde bevrijden en de vrouwen redden. Maar de strijd is niet alleen fysiek – de held moet ook scoren. Met zijn kenmerkende stijl en wapenarsenaal neemt hij het op tegen de aliens, terwijl hij zijn reputatie als ultieme vrouwenversierder waarmaakt.