Carl Johnson, beter bekend als CJ, keert na vijf jaar afwezigheid terug naar San Andreas. Zijn moeder is vermoord, zijn familie uit elkaar gedreven en zijn vrienden in gevaar. Terug in zijn oude buurt wordt hij direct tegengewerkt door corrupte politieagenten die hem ten onrechte arresteren.
CJ moet de controle over 'the streets' terugnemen door zijn familie te redden en de stad te bevrijden van drugsdealers en gangsters. San Andreas is een enorme stad met een levendige snelweg waar je races kunt organiseren en voertuigen kunt besturen. Voor het eerst kun je ook je eigen karakter samenstellen en moet je zorgen voor voeding en training om zijn gezondheid en uiterlijk te behouden.