Hellboy: The Science of Evil is een actiegame gebaseerd op de film en de comic. Je speelt als Hellboy, een wezen dat half mens, half duivel is. Hij is ontstaan uit een mislukt nazi-experiment en wordt opgevoed door de Britse alliantie. Je vecht tegen zowel de Nazis als duistere monsters om de wereld te redden.
Met Hellboys enorme Right Hand of Doom en zijn superkrachten vecht je tegen vele vijanden. Je maakt ook veel gebruik van de omgeving tijdens het gevecht.