Metal Gear Acid 2 begint met Snake die wordt gevangen door een man die zich voordoet als FBI-agent. Hij wordt overgehaald om een geheime research faciliteit binnen te dringen, maar blijkt in een val te zitten gezet door het Amerikaanse leger en Venus, een geheim agent die het project leidt. Snake moet dit gevaarlijke project stoppen, terwijl hij te maken krijgt met vijanden en zijn eigen verleden.
Het spel behoudt het kaartgebaseerde gevechtssysteem en bewegingssysteem van de voorganger, maar introduceert nieuwe functies. Je kunt Snake nu direct laten bewegen via ‘Move’-modi, met realtime bevelen. Dit maakt actie sneller mogelijk. Je kunt ook kaarten upgraden en gebruik maken van het nieuwe “Cover Fire”-systeem voor meer diepte. Er is ook een “Arena”-modus, waarin je tegen bazen uit vorige games vecht.