In Picross 3D: Round 2 los je 3D-puzzels op door blokken te vullen volgens de cijfers op de rijen en kolommen. Het doel is om verborgen voorwerpen zichtbaar te maken door precies de juiste blokken in te kleuren. De game bevat meer dan 300 puzzels met oplopende moeilijkheidsgraad, van eenvoudig tot uitdagend.
Een nieuwe functie is dat je blokken in twee verschillende kleuren kunt vullen, waardoor complexere voorwerpen of details zichtbaar worden. Voor extra puzzels kun je amiibo-figuurtjes (apart te koop) gebruiken, die speciale Nintendo-gerelateerde opdrachten ontgrendelen. Je kiest zelf hoe je de puzzels benadert: door cijfers te analyseren of simpelweg te experimenteren.