Resident Evil 5 is het vervolg op de populaire horror-serie. Je speelt als Chris Redfield, die de wereld over reist om een biochemische aanval te stoppen. Je komt terecht in Kijuju, een dorp in Afrika waar bioterrorisme heeft geleid tot mutaties bij de inwoners. Samen met Sheva Alomar, die je medische hulp verleent, ontrafel je het geheim achter de waanzin van de bevolking.
Je kunt commando's geven om samen te werken of je op te splitsen, wat soms nodig is om verder te komen in het spel. De omgevingen spelen een grotere rol dan ooit tevoren, met sublieme lichteffecten die bijdragen aan een angstaanjagende sfeer.