In Tom Clancy's Rainbow Six: Vegas ga je met je team naar Las Vegas om een escalerende terroristische aanval te stoppen. De wereldveiligheid hangt van deze missie af, dus je moet bekende locaties en omgevingen in de stad beschermen.
Je speelt met een nieuw team onder leiding van Logan Keller. Michael Walter is gespecialiseerd in zware wapens, terwijl Jung Park op lange afstanden en elektronica excelleert. Ze geven je suggesties, zoals muren doorbreken of computers hacken.
De gameplay draait om observeren, plannen en aanvallen. Gebruik je teamleden tactisch en maak gebruik van technische hulpmiddelen, zoals de 'snake cam'. Deze kleine camera kun je onder deuren schuiven om vijanden te spotten en je team te laten aanvallen.
Het spel trekt je meer in de actie dan vorige delen. Missies worden tijdens het spelen uitgelegd, en de speleranimaties zijn realistischer dankzij motion-capture. De tegenstanders worden slimmer naarmate je verder komt in het spel.