Vanquish speelt zich af in een nabije toekomst waarin Rusland en de VS strijden om de laatste energiebronnen op aarde. De VS bouwt een ruimtestation om zonne-energie op te vangen, maar de Russen veroveren het en gebruiken de energie om San Francisco te vernietigen. In reactie hierop stuurt Amerika een geheim agent, Sam, om het station terug te veroveren voordat New York aan de beurt is.
Je speelt als Sam, een elite-agent uitgerust met een futuristisch ruimtepak. Hij beschikt over een groot arsenaal aan wapens en beheerst de Oosterse gevechtskunst om robotvijanden uit te schakelen. Het spel combineert snelle actie en strategie in open, futuristische omgevingen.
Geregisseerd door Shinji Mikami, bekend van de Resident Evil-serie, biedt Vanquish een uniek personage met bovenmenselijke snelheid en vuurkracht. De gevechten vinden plaats in het ruimtestation, een van de meest geavanceerde steden in de lucht.